Сателлитный симпозиум компании «Пфайзер» «Стратегия защиты от прогрессирования в ЦНС как фактор выбора терапии в 1 линии ALK+ мНМРЛ»
Компания «Пфайзер» регулярно поддерживает научно образовательные мероприятия для медицинских специалистов. В рамках такой поддержки 4 сентября на VI Международном форуме «Инновационная онкология» состоится сателлитный симпозиум компании «Стратегия защиты от прогрессирования в ЦНС как фактор выбора терапии в 1 линии ALK+ мНМРЛ».
На симпозиуме выступят признанные эксперты: Моисеенко Федор Владимирович, д.м.н.,заведующий отделением химиотерапии ГБУЗ «СПб КНпЦСВМП(о) им. Н.П. Напалкова», Банов Сергей Михайлович, д.м.н., врач-радиотерапевт ОА «Деловой центр нейрохирургии», Реутова Елена Валерьевна, к.м.н., врач-онколог старший научный сотрудник отделения противоопухолевой лекарственной терапии №3 НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина.
Эксперты обсудят, почему мы метастазированию в ЦНС у пациентов с ALK+ мНМРЛ уделяется такое пристальное внимание, является ли наличие метастазов в ЦНС критерием выбора ИТК у пациентов с ALK+ мНМРЛ и как управлять нежелательными явлениями со стороны ЦНС без потери эффективности лечения ALK+ мНМРЛ?
В рамках симпозиума будет представлен новый высокоэффективный стандарт лечения: лорлатиниб в 1-й линии терапии ALK-положительного немелкоклеточного рака легких.
Лорлатиниб – препарат, способный проникать через гематоэнцефалический барьер и преодолевать большинство известных мутаций резистентности, возникающих во время лечения ALK ИТК (ингибитор тирозинкиназы анапластической лимфомы) 1-го и 2-го поколения. Обновлённые результаты рандомизированного клинического исследования (РКИ) CROWN с медианой наблюдения 60,2 мес. показали, что медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в группе лорлатиниба ещё не достигнута (табл.1) [1].
В данное РКИ 3 фазы включено 296 пациентов с прогрессирующим ALK-положительным немелкоклеточным раком легких (ALK+ НМРЛ), рандомизированных в соотношении 1:1 между лорлатинибом и кризотинибом, получавших препараты в качестве 1-й линии терапии. Первичной конечной точкой являлась ВБП.
Обновленные 5-летние данные подтвердили как устойчивую системную эффективность лорлатиниба (5-летняя ВБП 60% (95% ДИ: 0,13–0,27)), так и выраженную интракраниальную активность. У 92% пациентов (95% ДИ: 85–96) в течение 5 лет не развились метастазы в головной мозг (мтс в ГМ). У 83% больных с исходным поражением ЦНС не отмечалось интракраниального (ИК) прогрессирования. Частота объективного ответа в отношении мтс в ГМ составила 60%, при этом у 49% пациентов был достигнут полный ответ. Только у 4 пациентов из группы пациентов без исходных мтс в ГМ (n=114) зарегистрировано их возникновение на фоне лечения.
Таблица 1. Cистемная и внутричерепная эффективности ингибиторов тирозинкиназы ALK (ALK TKIs) по данным РКИ III фазы при ALK+ НМРЛ (NSCLC) — CROWN (лоратиниб), ALEX (алектиниб)
¹ События ИК ВБП определены по разному в трех исследованиях
ВБП — выживаемость без прогрессирования, ДИ — доверительный интервал, ОР – отношение рисков, BIRC — оценка заслепленного независимого комитета
Примечательно, что кривая ВБП лорлатиниба формирует «плато», что нехарактерно для других ALK ИТК. Это позволяет предположить появление «долго отвечающих» пациентов – подобно тому, что наблюдается при терапии анти-PD-(L)1 препаратами. Это может объясняться отсутствием ALK-зависимого механизма резистентности и выраженным протективным эффектом в отношении метастазов в головной мозг. Данные особенно значимы в контексте распространенного ALK+ НРМЛ, для которого характерна высокая склонность к ИК прогрессированию, что часто является решающим поворотным пунктом в естественном течении заболевания и его лечении.
У 89% пациентов было проанализировано влияние вариантов слияния и ко-мутаций, и у более 50% пациентов, получавших лорлатиниб, не обнаружено слияния вариантов мутаций. В группе лорлатиниба у 15% пациентов с вариантами мутаций EML4 v1 и 13% с EML4 v3a/b не наблюдалось различий в ВБП. Анализ образцов циркулирующей опухолевой ДНК от пациентов с прогрессированием на лорлатинибе в 1-й линии терапии (n=31) не выявил ALK -зависимых механизмов резистентности, что отличает лорлатиниб от других ALK ИТК и, по-видимому, определяет активность лорлатиниба, направленную на большинство одиночных ALK- мутаций [3, 4].
Несмотря на то, что у пациентов, получавших лорлатиниб, наблюдался метаболический синдром, включающий гиперхолестеринемию (72%), гипертриглицеридемию (66%) и увеличение веса (44%), у большинства пациентов (71%) с гиперлипидемией контроль данного НЯ был достигнут с помощью приема пероральных гиполипидемических препаратов, прерывание терапии лорлатинибом или снижение его дозы не потребовалось. Зафиксированные со стороны ЦНС нежелательные явления (НЯ) любой степени тяжести (42%), в основном были управляемы с помощью снижения дозы лорлатиниба. Эффективное управление НЯ крайне важно для поддержания приверженности терапии и качества жизни. При длительном лечении лорлатинибом необходимо регулярное обсуждение с пациентом баланса между эффективностью лечения, переносимостью и качеством жизни.
Обновленные результаты РКИ CROWN демонстрируют беспрецедентный для терапии опухолей с драйверными мутациями уровень эффективности в группе лорлатиниба: 60% пациентов живы без прогрессирования через 5 лет лечения. Также исключительно значимы ИК эффективность и способность предотвращать развитие мтс в ГМ. Сочетание системной эффективности, интракраниальной активности, способности предотвращать возникновение мутаций резистентности и приемлемого профиля безопасности неоспоримо делают лорлатиниб новым стандартом терапии первой линии для пациентов с ALK+ метастатическим НМРЛ.
По материалам: Wespiser M, Swalduz A, Pérol M. Lorlatinib in frontline treatment of advanced ALK-positive non-small cell lung cancer: a highly efficient new standard of care but still challenging to manage. Transl Lung Cancer Res. 2025 Jan 24;14(1):1-6.
Список литературы:
1. Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol 2024;42:3400-9. 10.1200/JCO.24.00581
2. Mylène Wespiser, Aurélie Swalduz, Maurice Pérol. Lorlatinib in frontline treatment of advanced ALK-positive non-small cell lung cancer: a highly efficient new standard of care but still challenging to manage. Transl Lung Cancer Res. 2025 Jan 17;14(1):1–6. doi: 10.21037/tlcr-24-903
3. Yoda S, Lin JJ, Lawrence MS, et al. Sequential ALK Inhibitors Can Select for Lorlatinib-Resistant Compound ALK Mutations in ALK-Positive Lung Cancer. Cancer Discov 2018;8:714-29
4.Shaw AT, Felip E, Bauer TM, et al. Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangement: an international, multicentre, open-label, single-arm first-in-man phase 1 trial. Lancet Oncol 2017;18:1590-9.
5. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Лорвиква® (Регистрационное удостоверение лекарственного препарата для медицинского применения ЛП-007198 от 20.07.2021 г. Изменение в Инструкции от 10.03.2022)